Создана первая карта влияния генов на белки кожи человека
Новая карта показывает, какие варианты ДНК изменяют количество белков непосредственно в коже. С ее помощью ученые выявили белки, потенциально связанные с лепрой, атопическим дерматитом и псориазом.
МОСКВА, 17 августа /Новости науки/. Ученые из Китая и Сингапура создали первую карту генетической регуляции белков кожи. Результаты исследования опубликованы 15 августа в журнале Nature Communications.
Белки выполняют основную часть работы в клетках, поэтому их количество зачастую лучше отражает состояние ткани, чем активность генов на уровне РНК. Новая карта поможет понять молекулярные механизмы кожных заболеваний и найти потенциальные мишени для будущих лекарств.
«Эта работа создает первую карту генетического контроля белков кожи и показывает ее ценность для изучения дерматологических заболеваний», — пишут авторы статьи.
Исследователи изучили образцы здоровой кожи 248 пациентов в возрасте от 13 до 95 лет. Ткани, включавшие эпидермис и дерму, получали во время операций по поводу переломов. Всего ученые измерили содержание 5 774 белков, а генетический анализ провели для 186 участников, у которых имелись как белковые, так и геномные данные.
Ученые обнаружили 1 765 достоверных связей между вариантами ДНК и количеством 36 белков. Ведущие генетические варианты объясняли в среднем около 16% различий в уровне соответствующих белков у разных людей, а в отдельных случаях — до 33%.
При этом для 22 из 35 изученных белков генетическое влияние не подтверждалось на уровне информационной РНК. Еще у трети белков найденные в коже механизмы не воспроизводились в плазме крови, сердце, печени, легких, кишечнике или щитовидной железе. Это показывает, что анализ активности генов не всегда позволяет предсказать реальное количество белка, а данные, полученные из крови, могут не отражать процессы непосредственно в коже.
Сопоставление новой карты с результатами генетического исследования 7 738 больных лепрой, или проказой, позволило выделить 11 связанных с заболеванием белков. Наиболее убедительные результаты ученые получили для митохондриального фермента ALDH2. Вариант гена rs671 уменьшал количество этого белка в коже, почти не влияя на уровень соответствующей РНК, и одновременно был связан с повышенным риском заболевания.
Роль ALDH2 проверили в клеточных и животных экспериментах. Макрофаги с недостатком этого белка хуже уничтожали микобактерии. У мышей без ALDH2 после заражения родственной возбудителю лепры бактерией *Mycobacterium marinum* развивались более тяжелые поражения и возрастала бактериальная нагрузка. Похожий защитный эффект исследователи обнаружили у белка NAA25.
Анализ также выявил 29 белков, потенциально связанных с атопическим дерматитом, и 16 — с псориазом. Среди новых кандидатов особенно выделились белок AAMDC, участвующий в обмене липидов и клеточной передаче сигналов, и белок HNRNPAB, который может быть связан с аутоиммунными процессами при псориазе.
Дополнительно ученые обнаружили 156 белков, содержание которых изменялось с возрастом. На основе восьми из них была создана модель «белковых часов» кожи, определявшая календарный возраст участников со средней ошибкой около семи лет.
Авторы подчеркивают, что образцы включали сразу несколько слоев кожи, поэтому анализ мог скрыть различия между отдельными типами клеток. Кроме того, данные по атопическому дерматиту и псориазу получены путем сопоставления китайской карты белков с европейскими генетическими исследованиями, и эти результаты пока следует считать предварительными. Для проверки кандидатов потребуются более крупные независимые выборки и анализ отдельных слоев и клеток кожи. Журнал также предупреждает, что опубликована ранняя неотредактированная версия рукописи.
Белки выполняют основную часть работы в клетках, поэтому их количество зачастую лучше отражает состояние ткани, чем активность генов на уровне РНК. Новая карта поможет понять молекулярные механизмы кожных заболеваний и найти потенциальные мишени для будущих лекарств.
«Эта работа создает первую карту генетического контроля белков кожи и показывает ее ценность для изучения дерматологических заболеваний», — пишут авторы статьи.
Исследователи изучили образцы здоровой кожи 248 пациентов в возрасте от 13 до 95 лет. Ткани, включавшие эпидермис и дерму, получали во время операций по поводу переломов. Всего ученые измерили содержание 5 774 белков, а генетический анализ провели для 186 участников, у которых имелись как белковые, так и геномные данные.
Ученые обнаружили 1 765 достоверных связей между вариантами ДНК и количеством 36 белков. Ведущие генетические варианты объясняли в среднем около 16% различий в уровне соответствующих белков у разных людей, а в отдельных случаях — до 33%.
При этом для 22 из 35 изученных белков генетическое влияние не подтверждалось на уровне информационной РНК. Еще у трети белков найденные в коже механизмы не воспроизводились в плазме крови, сердце, печени, легких, кишечнике или щитовидной железе. Это показывает, что анализ активности генов не всегда позволяет предсказать реальное количество белка, а данные, полученные из крови, могут не отражать процессы непосредственно в коже.
Сопоставление новой карты с результатами генетического исследования 7 738 больных лепрой, или проказой, позволило выделить 11 связанных с заболеванием белков. Наиболее убедительные результаты ученые получили для митохондриального фермента ALDH2. Вариант гена rs671 уменьшал количество этого белка в коже, почти не влияя на уровень соответствующей РНК, и одновременно был связан с повышенным риском заболевания.
Роль ALDH2 проверили в клеточных и животных экспериментах. Макрофаги с недостатком этого белка хуже уничтожали микобактерии. У мышей без ALDH2 после заражения родственной возбудителю лепры бактерией *Mycobacterium marinum* развивались более тяжелые поражения и возрастала бактериальная нагрузка. Похожий защитный эффект исследователи обнаружили у белка NAA25.
Анализ также выявил 29 белков, потенциально связанных с атопическим дерматитом, и 16 — с псориазом. Среди новых кандидатов особенно выделились белок AAMDC, участвующий в обмене липидов и клеточной передаче сигналов, и белок HNRNPAB, который может быть связан с аутоиммунными процессами при псориазе.
Дополнительно ученые обнаружили 156 белков, содержание которых изменялось с возрастом. На основе восьми из них была создана модель «белковых часов» кожи, определявшая календарный возраст участников со средней ошибкой около семи лет.
Авторы подчеркивают, что образцы включали сразу несколько слоев кожи, поэтому анализ мог скрыть различия между отдельными типами клеток. Кроме того, данные по атопическому дерматиту и псориазу получены путем сопоставления китайской карты белков с европейскими генетическими исследованиями, и эти результаты пока следует считать предварительными. Для проверки кандидатов потребуются более крупные независимые выборки и анализ отдельных слоев и клеток кожи. Журнал также предупреждает, что опубликована ранняя неотредактированная версия рукописи.
