Иммунные клетки мозга ускорили гибель двигательных нейронов при БАС у мышей
Микроглия может не только убирать погибшие клетки, но и преждевременно поглощать еще живые двигательные нейроны. Отключение двух рецепторов этого механизма продлило жизнь мышам с моделью бокового амиотрофического склероза.
МОСКВА, 17 августа /Новости науки/. Ученые из США выявили механизм, ускоряющий гибель двигательных нейронов при БАС у мышей. Результаты опубликовал журнал Nature Communications.
Открытие меняет представление о роли микроглии — иммунных клеток центральной нервной системы — при боковом амиотрофическом склерозе. Обычно микроглия защищает нервную ткань и очищает ее от погибших клеток. Однако при БАС она, по-видимому, может ошибочно распознавать поврежденные, но еще живые нейроны как мусор и буквально поглощать их.
«В совокупности результаты позволяют предположить, что микроглия убивает живые нейроны путем фагоцитоза и тем самым ускоряет смерть при БАС», — заключили авторы исследования.
Команда ученых изучала мышей SOD1G93A. Животные несут мутантную форму человеческого гена SOD1 и широко используются для моделирования наследственного варианта БАС.
Исследователи сосредоточились на рецепторах Axl и Mer, расположенных на поверхности микроглии. Эти белки входят в семейство TAM и помогают иммунным клеткам распознавать объекты, которые необходимо поглотить. У мышей с БАС выработка обоих рецепторов в микроглии значительно усиливалась.
Ученые отключали гены Axl и Mertk двумя способами: во всем организме животных и только в клетках микроглии. В обоих случаях мыши жили дольше. У них сохранялось больше холинергических двигательных нейронов, а также нервно-мышечных синапсов — соединений, через которые нервные клетки управляют мышцами.
Роль своеобразной метки для уничтожения выполнял фосфатидилсерин. Обычно эта молекула находится на внутренней стороне клеточной мембраны, но при начале запрограммированной гибели клетки появляется на ее поверхности. Для иммунной системы это сигнал «съешь меня». У мышей SOD1G93A количество фосфатидилсерина на поверхности нейронов также оказалось повышенным.
Микроглия распознавала эту метку при помощи рецепторов Axl и Mer, окружала нейроны и переносила поглощенный материал в лизосомы — внутриклеточные структуры, предназначенные для расщепления отходов. Лизосомы микроглии в спинном мозге больных мышей были заполнены остатками холинергических нейронов. После отключения Axl и Mertk таких остатков становилось заметно меньше.
Этот процесс иногда называют фагоптозом: иммунная клетка поглощает другую клетку, которая еще не погибла, но находится в состоянии сильного стресса и выставила на поверхность сигнал опасности. Таким образом, микроглия может не просто убирать последствия нейродегенерации, а непосредственно участвовать в уничтожении нейронов.
Авторы рассматривают рецепторы Axl и Mer как возможные мишени для будущей терапии. Однако полностью блокировать их работу может быть опасно: система TAM также участвует в подавлении воспаления, удалении действительно погибших клеток и восстановлении нервной ткани. Кроме того, отключение генов у мышей не равнозначно лечению уже развившегося заболевания у человека.
В работе использовались и посмертные образцы тканей людей с БАС, однако причинную связь между рецепторами TAM и гибелью нейронов исследователи продемонстрировали прежде всего на животных. Статья пока представлена в ранней неотредактированной версии, поэтому перед окончательной публикацией отдельные формулировки и данные могут быть уточнены.
Боковой амиотрофический склероз — прогрессирующее заболевание, при котором погибают двигательные нейроны головного и спинного мозга. Из-за этого мышцы постепенно слабеют, а человек утрачивает способность двигаться, говорить, глотать и самостоятельно дышать. Причины большинства случаев болезни остаются неизвестными.
Открытие меняет представление о роли микроглии — иммунных клеток центральной нервной системы — при боковом амиотрофическом склерозе. Обычно микроглия защищает нервную ткань и очищает ее от погибших клеток. Однако при БАС она, по-видимому, может ошибочно распознавать поврежденные, но еще живые нейроны как мусор и буквально поглощать их.
«В совокупности результаты позволяют предположить, что микроглия убивает живые нейроны путем фагоцитоза и тем самым ускоряет смерть при БАС», — заключили авторы исследования.
Команда ученых изучала мышей SOD1G93A. Животные несут мутантную форму человеческого гена SOD1 и широко используются для моделирования наследственного варианта БАС.
Исследователи сосредоточились на рецепторах Axl и Mer, расположенных на поверхности микроглии. Эти белки входят в семейство TAM и помогают иммунным клеткам распознавать объекты, которые необходимо поглотить. У мышей с БАС выработка обоих рецепторов в микроглии значительно усиливалась.
Ученые отключали гены Axl и Mertk двумя способами: во всем организме животных и только в клетках микроглии. В обоих случаях мыши жили дольше. У них сохранялось больше холинергических двигательных нейронов, а также нервно-мышечных синапсов — соединений, через которые нервные клетки управляют мышцами.
Роль своеобразной метки для уничтожения выполнял фосфатидилсерин. Обычно эта молекула находится на внутренней стороне клеточной мембраны, но при начале запрограммированной гибели клетки появляется на ее поверхности. Для иммунной системы это сигнал «съешь меня». У мышей SOD1G93A количество фосфатидилсерина на поверхности нейронов также оказалось повышенным.
Микроглия распознавала эту метку при помощи рецепторов Axl и Mer, окружала нейроны и переносила поглощенный материал в лизосомы — внутриклеточные структуры, предназначенные для расщепления отходов. Лизосомы микроглии в спинном мозге больных мышей были заполнены остатками холинергических нейронов. После отключения Axl и Mertk таких остатков становилось заметно меньше.
Этот процесс иногда называют фагоптозом: иммунная клетка поглощает другую клетку, которая еще не погибла, но находится в состоянии сильного стресса и выставила на поверхность сигнал опасности. Таким образом, микроглия может не просто убирать последствия нейродегенерации, а непосредственно участвовать в уничтожении нейронов.
Авторы рассматривают рецепторы Axl и Mer как возможные мишени для будущей терапии. Однако полностью блокировать их работу может быть опасно: система TAM также участвует в подавлении воспаления, удалении действительно погибших клеток и восстановлении нервной ткани. Кроме того, отключение генов у мышей не равнозначно лечению уже развившегося заболевания у человека.
В работе использовались и посмертные образцы тканей людей с БАС, однако причинную связь между рецепторами TAM и гибелью нейронов исследователи продемонстрировали прежде всего на животных. Статья пока представлена в ранней неотредактированной версии, поэтому перед окончательной публикацией отдельные формулировки и данные могут быть уточнены.
Боковой амиотрофический склероз — прогрессирующее заболевание, при котором погибают двигательные нейроны головного и спинного мозга. Из-за этого мышцы постепенно слабеют, а человек утрачивает способность двигаться, говорить, глотать и самостоятельно дышать. Причины большинства случаев болезни остаются неизвестными.
