Ученые раскрыли детали ремонта белками разорванной ДНК
Ученые выяснили, как система ремонта получает доступ к разрывам упакованной ДНК и собирает ферменты для подготовки поврежденных концов к соединению. Эти результаты могут помочь в поиске способов повысить чувствительность опухолей к лечению.
Источник: Nature Communications. Взаимодействия гистон-ДНК-ПК стимулируют прогрессию ДНК-ПК в нуклеосомах.
МОСКВА, 22 сентября. /Новости науки/. Ученые из США выяснили, как клеточные белки добираются до разрывов ДНК и подготавливают ремонт. Результаты исследований опубликованы в Nature Communications.
Разрыв сразу обеих цепей ДНК — одно из самых опасных повреждений генетического материала. Если клетка не устранит его или неправильно соединит концы, она может погибнуть либо накопить изменения, способствующие развитию рака. Новые работы объясняют, как система восстановления преодолевает белковую упаковку ДНК и собирает возле повреждения несколько молекулярных инструментов.
В ядре ДНК намотана на белки-гистоны, словно нить на катушку. Такие структуры называют нуклеосомами. Они помогают компактно разместить генетический материал, но могут мешать белкам, которые устраняют повреждения. В первой работе ученые изучили, как ремонтная система действует рядом с такой преградой. Для этого они использовали лабораторные комплексы ДНК и белков и криоэлектронную микроскопию, позволяющую восстанавливать их трехмерное строение.
Одними из первых на разрыв реагируют белковый комплекс Ku70/80 и фермент DNA-PKcs. Первый захватывает поврежденный конец ДНК, а второй помогает организовать восстановление. Полученные структуры указывают, что эти участники ремонта могут постепенно продвигаться по ДНК, связанной с нуклеосомой. При этом белковую «катушку» не обязательно полностью убирать: исследователи обнаружили комплексы, удерживающие два конца поврежденной ДНК при сохранении нуклеосомы. Это показывает, что начальные этапы ремонта могут идти без полного демонтажа упаковки. Первая работа.
Второе исследование посвящено подготовке концов к соединению. Разрыв редко оставляет ровные края: на них могут быть химические повреждения, выступающие участки или пробелы в последовательности. Ученые выяснили, как к комплексу, удерживающему концы ДНК, присоединяется полимераза лямбда — фермент, способный достраивать недостающие участки.
В составе одной молекулярной сборки исследователи также обнаружили полимеразу лямбда вместе с другим ферментом — PNKP. Он приводит химические группы на концах ДНК в состояние, необходимое для последующего соединения. Таким образом, возле одного разрыва могут собираться сразу несколько инструментов с разными задачами. Вторая работа.
Изученный механизм называется негомологичным соединением концов, или NHEJ. Это один из основных способов устранения двуцепочечных разрывов ДНК у человека. Он позволяет соединять поврежденные концы, хотя результат не всегда точно воспроизводит исходную последовательность.
Знание устройства этой системы может пригодиться при поиске способов повысить чувствительность опухолей к лечению. Лучевая терапия и некоторые противоопухолевые препараты повреждают ДНК, а ремонтные механизмы могут помогать раковым клеткам выживать. Однако сами исследования пока не предлагают новой терапии: их результат — более подробное понимание того, как устроено восстановление генетического материала.
Разрыв сразу обеих цепей ДНК — одно из самых опасных повреждений генетического материала. Если клетка не устранит его или неправильно соединит концы, она может погибнуть либо накопить изменения, способствующие развитию рака. Новые работы объясняют, как система восстановления преодолевает белковую упаковку ДНК и собирает возле повреждения несколько молекулярных инструментов.
В ядре ДНК намотана на белки-гистоны, словно нить на катушку. Такие структуры называют нуклеосомами. Они помогают компактно разместить генетический материал, но могут мешать белкам, которые устраняют повреждения. В первой работе ученые изучили, как ремонтная система действует рядом с такой преградой. Для этого они использовали лабораторные комплексы ДНК и белков и криоэлектронную микроскопию, позволяющую восстанавливать их трехмерное строение.
Одними из первых на разрыв реагируют белковый комплекс Ku70/80 и фермент DNA-PKcs. Первый захватывает поврежденный конец ДНК, а второй помогает организовать восстановление. Полученные структуры указывают, что эти участники ремонта могут постепенно продвигаться по ДНК, связанной с нуклеосомой. При этом белковую «катушку» не обязательно полностью убирать: исследователи обнаружили комплексы, удерживающие два конца поврежденной ДНК при сохранении нуклеосомы. Это показывает, что начальные этапы ремонта могут идти без полного демонтажа упаковки. Первая работа.
Второе исследование посвящено подготовке концов к соединению. Разрыв редко оставляет ровные края: на них могут быть химические повреждения, выступающие участки или пробелы в последовательности. Ученые выяснили, как к комплексу, удерживающему концы ДНК, присоединяется полимераза лямбда — фермент, способный достраивать недостающие участки.
В составе одной молекулярной сборки исследователи также обнаружили полимеразу лямбда вместе с другим ферментом — PNKP. Он приводит химические группы на концах ДНК в состояние, необходимое для последующего соединения. Таким образом, возле одного разрыва могут собираться сразу несколько инструментов с разными задачами. Вторая работа.
Изученный механизм называется негомологичным соединением концов, или NHEJ. Это один из основных способов устранения двуцепочечных разрывов ДНК у человека. Он позволяет соединять поврежденные концы, хотя результат не всегда точно воспроизводит исходную последовательность.
Знание устройства этой системы может пригодиться при поиске способов повысить чувствительность опухолей к лечению. Лучевая терапия и некоторые противоопухолевые препараты повреждают ДНК, а ремонтные механизмы могут помогать раковым клеткам выживать. Однако сами исследования пока не предлагают новой терапии: их результат — более подробное понимание того, как устроено восстановление генетического материала.
