Ученые выяснили причину снижения обучаемости у мышей с аутизмом
Специалисты Института цитологии и генетики СО РАН и Научно-исследовательского центра LIFT исследовали мышей линии BTBR, которые считаются одной из наиболее удачных моделей аутизма.
Источник: Татьяна Ильчибаева / Институт цитологии и генетики СО РАН. Руководитель проекта Татьяна Ильчибаева.
МОСКВА, 10 апреля. /ТАСС/. Российские ученые выяснили, что сниженная способность к обучению у мышей с аутизмом связана сразу с несколькими нарушениями в работе мозга. Речь идет об асимметрии гиппокампа, сбоях в циркуляции спинномозговой жидкости и нарушении созревания белка BDNF, важного для развития нервной системы. Результаты исследования могут помочь в поиске новых подходов к лечению расстройств аутистического спектра, сообщили в пресс-службе РНФ.
«Полученные данные указывают на то, что сниженные когнитивные способности животных с аутизмом связаны со структурными аномалиями и нарушенным синтезом важного для развития нейронов BDNF. В связи с этим данный белок потенциально может рассматриваться как молекулярная мишень для лечения расстройств аутистического спектра», — привели в пресс-службе слова руководителя проекта, кандидата биологических наук Татьяны Ильчибаевой.
Как пояснили исследователи, у людей с расстройствами аутистического спектра проблемы с памятью и обучением нередко бывают не менее выраженными, чем трудности в общении. Однако биологические причины этих нарушений до сих пор изучены недостаточно.
Исследователи изучили мышей линии BTBR — одну из самых удачных моделей аутизма. У таких животных в ДНК нет какой-то конкретной мутации, но их поведение и особенности строения мозга напоминают человеческое заболевание. Мышей с аутизмом авторы сравнили со здоровыми грызунами.
Для проверки когнитивных способностей мышей помещали перед панелью с двумя отверстиями. На первом этапе животное должно было понять простую связь между световым сигналом и получением сладкой награды. На втором — запомнить последовательность из двух действий. На третьем этапе мышь должна была воспроизвести эту последовательность уже без световых подсказок.
Эксперименты показали, что мыши с аутистическим поведением успешно справлялись только с первым, самым простым заданием. Но выучить последовательность действий и затем вспомнить ее они уже не могли. На второй день такие животные получали примерно в десять раз меньше наград, чем здоровые мыши, а на третий почти совсем не добивались успеха.
По словам исследователей, это показало, что проблема заключалась не в нехватке мотивации, а именно в нарушении способности к обучению и гибкому изменению поведения.
После этого ученые с помощью магнитно-резонансной томографии и анализа мозговых тканей изучили, что именно происходит в мозге этих животных. Оказалось, что гиппокамп — структура, играющая ключевую роль в памяти и обучении, — у мышей с аутистическим поведением не только менялся по объему, но и был асимметричным. Особенно заметно уменьшалась его правая часть, которая важна для обучения. Кроме того, плотность нейронов в гиппокампе была примерно втрое ниже, чем у здоровых животных.
Авторы также обнаружили, что у таких мышей были уменьшены желудочки мозга. Это указывало на нарушения циркуляции спинномозговой жидкости: ее образование и отток замедлялись. В результате мозг, вероятно, хуже очищался от продуктов клеточного обмена. Исследователи отметили, что такой механизм хорошо известен при нейродегенеративных заболеваниях, однако применительно к модели аутизма его удалось подробно описать впервые.
Еще одним важным результатом стало обнаружение нарушений в созревании белка BDNF, который нужен для нормального развития нейронов и их связей. У мышей с аутистическим поведением уровень его незрелой формы, способствующей ослаблению межнейронных контактов, был в 1,5-2 раза выше, чем у здоровых животных. При этом содержание зрелой, функционально важной формы белка не увеличивалось.
По мнению авторов, именно сочетание этих факторов и приводит к выраженным проблемам с обучением и памятью.
В дальнейшем исследователи планируют установить прямую причинно-следственную связь между нарушениями синтеза BDNF и аутистическим поведением, а затем проверить, можно ли ослабить поведенческие нарушения за счет усиления созревания этого белка или активации его рецепторов.
Результаты работы, поддержанной грантом Российского научного фонда, опубликованы в журнале Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry.
«Полученные данные указывают на то, что сниженные когнитивные способности животных с аутизмом связаны со структурными аномалиями и нарушенным синтезом важного для развития нейронов BDNF. В связи с этим данный белок потенциально может рассматриваться как молекулярная мишень для лечения расстройств аутистического спектра», — привели в пресс-службе слова руководителя проекта, кандидата биологических наук Татьяны Ильчибаевой.
Как пояснили исследователи, у людей с расстройствами аутистического спектра проблемы с памятью и обучением нередко бывают не менее выраженными, чем трудности в общении. Однако биологические причины этих нарушений до сих пор изучены недостаточно.
Исследователи изучили мышей линии BTBR — одну из самых удачных моделей аутизма. У таких животных в ДНК нет какой-то конкретной мутации, но их поведение и особенности строения мозга напоминают человеческое заболевание. Мышей с аутизмом авторы сравнили со здоровыми грызунами.
Для проверки когнитивных способностей мышей помещали перед панелью с двумя отверстиями. На первом этапе животное должно было понять простую связь между световым сигналом и получением сладкой награды. На втором — запомнить последовательность из двух действий. На третьем этапе мышь должна была воспроизвести эту последовательность уже без световых подсказок.
Эксперименты показали, что мыши с аутистическим поведением успешно справлялись только с первым, самым простым заданием. Но выучить последовательность действий и затем вспомнить ее они уже не могли. На второй день такие животные получали примерно в десять раз меньше наград, чем здоровые мыши, а на третий почти совсем не добивались успеха.
По словам исследователей, это показало, что проблема заключалась не в нехватке мотивации, а именно в нарушении способности к обучению и гибкому изменению поведения.
После этого ученые с помощью магнитно-резонансной томографии и анализа мозговых тканей изучили, что именно происходит в мозге этих животных. Оказалось, что гиппокамп — структура, играющая ключевую роль в памяти и обучении, — у мышей с аутистическим поведением не только менялся по объему, но и был асимметричным. Особенно заметно уменьшалась его правая часть, которая важна для обучения. Кроме того, плотность нейронов в гиппокампе была примерно втрое ниже, чем у здоровых животных.
Авторы также обнаружили, что у таких мышей были уменьшены желудочки мозга. Это указывало на нарушения циркуляции спинномозговой жидкости: ее образование и отток замедлялись. В результате мозг, вероятно, хуже очищался от продуктов клеточного обмена. Исследователи отметили, что такой механизм хорошо известен при нейродегенеративных заболеваниях, однако применительно к модели аутизма его удалось подробно описать впервые.
Еще одним важным результатом стало обнаружение нарушений в созревании белка BDNF, который нужен для нормального развития нейронов и их связей. У мышей с аутистическим поведением уровень его незрелой формы, способствующей ослаблению межнейронных контактов, был в 1,5-2 раза выше, чем у здоровых животных. При этом содержание зрелой, функционально важной формы белка не увеличивалось.
По мнению авторов, именно сочетание этих факторов и приводит к выраженным проблемам с обучением и памятью.
В дальнейшем исследователи планируют установить прямую причинно-следственную связь между нарушениями синтеза BDNF и аутистическим поведением, а затем проверить, можно ли ослабить поведенческие нарушения за счет усиления созревания этого белка или активации его рецепторов.
Результаты работы, поддержанной грантом Российского научного фонда, опубликованы в журнале Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry.
