Ученые выявили слабое место в нехромосомной ДНК раковых клеток.
Ученые обнаружили уязвимое место во внехромосомной ДНК, которая помогает некоторым опухолям быстрее расти и становиться устойчивыми к лечению.
Источник: Новости науки
МОСКВА, 24 сентября /Новости науки/. Ученые обнаружили уязвимое место в особых фрагментах ДНК, которые помогают некоторым опухолям быстрее расти и становиться устойчивыми к лечению. Блокировка одного из белков привела к повреждению и постепенному исчезновению этой ДНК из раковых клеток. Об этом сообщается в статье, опубликованной в журнале Nature.
«Мы были удивлены, обнаружив, что внехромосомная ДНК обладает заложенной в ней хрупкостью. Кольцевая форма, которая позволяет генам быстро увеличивать число своих копий и дает раковым клеткам преимущество в росте, также по своей природе склонна к разрывам. Это означает, что раковые клетки зависят от восстановления, которое поддерживает их целостность, и эту зависимость мы, возможно, сможем использовать», — приводятся в статье слова одного из авторов исследования.
Речь идет о внехромосомной ДНК, или ecDNA. Это небольшие участки ДНК, которые находятся отдельно от обычных хромосом клетки. Они могут содержать гены, способствующие развитию рака, и позволяют опухолевым клеткам создавать множество их копий. Такая ДНК встречается примерно в каждом шестом случае рака у человека.
Наличие ecDNA связывают с более быстрым ростом опухолей, устойчивостью к лечению и более низкой выживаемостью пациентов. При этом до сих пор было не вполне понятно, как раковым клеткам удается сохранять эти нестабильные участки ДНК.
Исследователи выяснили, что особенно уязвимыми оказались участки ecDNA, где многократно повторяются два элемента генетического кода - T и A. Такие последовательности могут принимать необычную крестообразную форму и легко повреждаться.
Как раковые клетки защищают ДНК
Ученые установили, что сохранять эту ДНК раковым клеткам помогают два белка. Один из них, FANCM, препятствует появлению повреждений. Другой - полимераза тета, или Polθ, - восстанавливает уже возникшие разрывы.
Когда исследователи заблокировали Polθ с помощью экспериментального вещества, повреждения в ecDNA начали накапливаться. В результате эта ДНК становилась нестабильной и постепенно исчезала из раковых клеток. Клетки, в которых ecDNA не было, при этом в основном оставались незатронутыми.
Такой результат ученые получили на нескольких типах раковых клеток, в том числе при раке простаты, желудка, толстой и прямой кишки.
Исследователи также проанализировали большие массивы данных о человеческих опухолях. Они обнаружили, что те же участки ДНК, которые оказались наиболее хрупкими в экспериментах, часто становились местами генетических перестроек в опухолях пациентов с разными видами рака.
Авторы работы считают, что препараты, блокирующие Polθ, в будущем могут использоваться для воздействия на опухоли, содержащие ecDNA. Несколько подобных ингибиторов уже находятся в клинической разработке. Еще более сильный эффект исследователи наблюдали при одновременной блокировке Polθ и снижении уровня FANCM.
Для экспериментов использовался ингибитор Polθ под названием RP-2119. Авторы отмечают, что свойства обнаруженной уязвимости еще предстоит изучить, однако зависимость раковых клеток от механизмов восстановления ecDNA может стать новым направлением для разработки противоопухолевой терапии.
«Мы были удивлены, обнаружив, что внехромосомная ДНК обладает заложенной в ней хрупкостью. Кольцевая форма, которая позволяет генам быстро увеличивать число своих копий и дает раковым клеткам преимущество в росте, также по своей природе склонна к разрывам. Это означает, что раковые клетки зависят от восстановления, которое поддерживает их целостность, и эту зависимость мы, возможно, сможем использовать», — приводятся в статье слова одного из авторов исследования.
Речь идет о внехромосомной ДНК, или ecDNA. Это небольшие участки ДНК, которые находятся отдельно от обычных хромосом клетки. Они могут содержать гены, способствующие развитию рака, и позволяют опухолевым клеткам создавать множество их копий. Такая ДНК встречается примерно в каждом шестом случае рака у человека.
Наличие ecDNA связывают с более быстрым ростом опухолей, устойчивостью к лечению и более низкой выживаемостью пациентов. При этом до сих пор было не вполне понятно, как раковым клеткам удается сохранять эти нестабильные участки ДНК.
Исследователи выяснили, что особенно уязвимыми оказались участки ecDNA, где многократно повторяются два элемента генетического кода - T и A. Такие последовательности могут принимать необычную крестообразную форму и легко повреждаться.
Как раковые клетки защищают ДНК
Ученые установили, что сохранять эту ДНК раковым клеткам помогают два белка. Один из них, FANCM, препятствует появлению повреждений. Другой - полимераза тета, или Polθ, - восстанавливает уже возникшие разрывы.
Когда исследователи заблокировали Polθ с помощью экспериментального вещества, повреждения в ecDNA начали накапливаться. В результате эта ДНК становилась нестабильной и постепенно исчезала из раковых клеток. Клетки, в которых ecDNA не было, при этом в основном оставались незатронутыми.
Такой результат ученые получили на нескольких типах раковых клеток, в том числе при раке простаты, желудка, толстой и прямой кишки.
Исследователи также проанализировали большие массивы данных о человеческих опухолях. Они обнаружили, что те же участки ДНК, которые оказались наиболее хрупкими в экспериментах, часто становились местами генетических перестроек в опухолях пациентов с разными видами рака.
Авторы работы считают, что препараты, блокирующие Polθ, в будущем могут использоваться для воздействия на опухоли, содержащие ecDNA. Несколько подобных ингибиторов уже находятся в клинической разработке. Еще более сильный эффект исследователи наблюдали при одновременной блокировке Polθ и снижении уровня FANCM.
Для экспериментов использовался ингибитор Polθ под названием RP-2119. Авторы отмечают, что свойства обнаруженной уязвимости еще предстоит изучить, однако зависимость раковых клеток от механизмов восстановления ecDNA может стать новым направлением для разработки противоопухолевой терапии.
