Ученые нашли возможную причину тяжелой эпилепсии у детей
Исследователи обнаружили, что аномально активные астроциты могут участвовать в развитии тяжелой эпилепсии при туберозном склерозе. Результаты исследования могут помочь по-новому взглянуть на механизмы заболевания и поиск более направленных методов лечения.
МОСКВА, 24 сентября. /Новости науки/. Ученые выяснили, что аномально активные астроциты могут играть ключевую роль в развитии эпилепсии при туберозном склерозе. Это наследственное заболевание вызывает поражения мозга и тяжелые эпилептические приступы. Об этом сообщается в статье, опубликованной в журнале Nature.
Исследователи изучали туберозный склероз - наследственное заболевание, при котором в головном мозге образуются очаги поражения, способные нарушать работу его электрических сетей и вызывать тяжелые судорожные приступы. Такие приступы нередко плохо поддаются обычным противоэпилептическим препаратам. Заболевание также может затрагивать сердце, кожу и почки.
Для экспериментов специалисты выращивали из человеческих стволовых клеток органоиды мозга - структуры размером в несколько миллиметров, состоящие из нескольких типов клеток нервной ткани. Такие модели значительно проще настоящего мозга, однако их клетки развиваются и ведут себя во многом подобно клеткам живого человеческого мозга.
В часть клеток-предшественников исследователи внесли мутации в ген TSC2. Эти изменения затем сохранялись в возникших из них нейронах и глиальных клетках. Наблюдения показали, что особенно сильно изменения затронули астроциты - клетки, которые поддерживают работу нейронов и участвуют в передаче сигналов в мозге.
Органоиды пришлось выращивать не менее девяти месяцев, поскольку человеческие клетки развиваются медленно. Это позволило проследить период, когда клетки-предшественники переходят от формирования нейронов к образованию глиальных клеток. В модели туберозного склероза они начинали производить реактивные астроциты в то время, когда должны были продолжать формировать нейроны.
Авторы работы сравнили активность генов в измененных астроцитах и соседних нормальных клетках с помощью одно-клеточной транскриптомики. Многие гены, повышенная активность которых обнаружилась в реактивных астроцитах, также активируются при нейродегенеративных заболеваниях, включая болезнь Альцгеймера. Сходные изменения в белках исследователи обнаружили и в тканях поражений, удаленных из мозга десяти пациентов с туберозным склерозом.
Туберозный склероз связан с нарушениями сигнального пути mTOR, который регулирует рост клеток и обмен веществ. Ребенок может унаследовать мутацию в одной копии гена TSC1 или TSC2, после чего случайная мутация повреждает вторую копию. При нарушении работы обеих копий возникают очаги поражения мозга. Если вторичные мутации появляются в разных его областях, таких очагов может быть несколько.
Нарушения работы mTOR лежат в основе целой группы генетических заболеваний мозга, которые называют mTOR-патиями. Известно не менее 14 таких заболеваний. Для них характерны чрезмерная активность этого сигнального пути, очаговая эпилепсия и нередко нарушения когнитивных функций. Туберозный склероз считается наиболее типичной формой и встречается примерно у одного из 6-10 тысяч новорожденных.
Некоторые заболевания этой группы лечат препаратами, подавляющими сигнальный путь mTOR, в том числе производными рапамицина. Однако такие лекарства способны нарушать важные метаболические, иммунные и клеточные процессы. Авторы исследования полагают, что более направленным подходом в будущем может стать подавление чрезмерной активности астроцитов.
Исследователи изучали туберозный склероз - наследственное заболевание, при котором в головном мозге образуются очаги поражения, способные нарушать работу его электрических сетей и вызывать тяжелые судорожные приступы. Такие приступы нередко плохо поддаются обычным противоэпилептическим препаратам. Заболевание также может затрагивать сердце, кожу и почки.
Для экспериментов специалисты выращивали из человеческих стволовых клеток органоиды мозга - структуры размером в несколько миллиметров, состоящие из нескольких типов клеток нервной ткани. Такие модели значительно проще настоящего мозга, однако их клетки развиваются и ведут себя во многом подобно клеткам живого человеческого мозга.
В часть клеток-предшественников исследователи внесли мутации в ген TSC2. Эти изменения затем сохранялись в возникших из них нейронах и глиальных клетках. Наблюдения показали, что особенно сильно изменения затронули астроциты - клетки, которые поддерживают работу нейронов и участвуют в передаче сигналов в мозге.
Органоиды пришлось выращивать не менее девяти месяцев, поскольку человеческие клетки развиваются медленно. Это позволило проследить период, когда клетки-предшественники переходят от формирования нейронов к образованию глиальных клеток. В модели туберозного склероза они начинали производить реактивные астроциты в то время, когда должны были продолжать формировать нейроны.
Авторы работы сравнили активность генов в измененных астроцитах и соседних нормальных клетках с помощью одно-клеточной транскриптомики. Многие гены, повышенная активность которых обнаружилась в реактивных астроцитах, также активируются при нейродегенеративных заболеваниях, включая болезнь Альцгеймера. Сходные изменения в белках исследователи обнаружили и в тканях поражений, удаленных из мозга десяти пациентов с туберозным склерозом.
Туберозный склероз связан с нарушениями сигнального пути mTOR, который регулирует рост клеток и обмен веществ. Ребенок может унаследовать мутацию в одной копии гена TSC1 или TSC2, после чего случайная мутация повреждает вторую копию. При нарушении работы обеих копий возникают очаги поражения мозга. Если вторичные мутации появляются в разных его областях, таких очагов может быть несколько.
Нарушения работы mTOR лежат в основе целой группы генетических заболеваний мозга, которые называют mTOR-патиями. Известно не менее 14 таких заболеваний. Для них характерны чрезмерная активность этого сигнального пути, очаговая эпилепсия и нередко нарушения когнитивных функций. Туберозный склероз считается наиболее типичной формой и встречается примерно у одного из 6-10 тысяч новорожденных.
Некоторые заболевания этой группы лечат препаратами, подавляющими сигнальный путь mTOR, в том числе производными рапамицина. Однако такие лекарства способны нарушать важные метаболические, иммунные и клеточные процессы. Авторы исследования полагают, что более направленным подходом в будущем может стать подавление чрезмерной активности астроцитов.
